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1942年，康拉德沃丁顿(Conrad Waddington)提出了“表观遗传学”这个术语来描述基因型和表型之间的一种特殊的生物学过程。表观遗传学后来被定义和解释为“对不能用DNA序列变化解释的有丝分裂和减数分裂遗传的遗传功能变化的研究”。
表观遗传学是一种基因标记和基因调控系统，对正常人和地球上所有低等动物都是必不可少的。表观遗传标记包括DNA甲基化和组蛋白上的共价修饰，“组蛋白密码”起着调节染色质功能的作用。
这个看似细微的规定，对生殖医学和科学意义重大。在配子(生殖细胞在结合之前，如精子和卵子)的发生和发育以及植入前胚胎的发育过程中，表观遗传标记发生了广泛的变化。
除了基于RNA的表观遗传机制外，这些表观遗传修饰在调节基因表达中也起着重要作用。表观遗传信息的适当调控对人类胚胎的正常发育非常重要。当表观遗传机制在生命发育成长过程中被破坏时，会导致一系列疾病，如心脏病、高血压、糖尿病、肿瘤风险增加、皮肤病等。
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生殖、发育和生殖医学中的表观遗传学
表观遗传重编程发生在配子发育期间和植入前胚胎发育的自然时期。这个过程与人类辅助生殖过程中配子和胚胎在体外的处理时间相吻合。表观遗传学非常复杂，最容易理解的表观遗传学变化是DNA甲基化。
这种表观遗传标记的生命周期包括几个关键阶段，包括：a .从原始生殖细胞中去除表观遗传标记；b .在配子发生过程中建立一套新的标记；c .在植入前阶段消除全基因组中的甲基化；d .在发育和分化期间重建标记是在胚泡阶段(即胚胎发育的第5天)之后。
最新研究发现，在胚胎的植入前发育过程中，原始生殖细胞的DNA甲基化被逐渐消除。在常规辅助生殖技术(ART)中，医生无法利用科学手段检测和评估人类胚胎着床前的表观遗传状态，因此重编程后的表观遗传变化是否会影响试管婴儿尚不清楚。
我们做试管婴儿技术的时候，能不能明确ART技术会造成孩子的表观遗传缺陷？这些缺陷会对孩子未来的生长发育和健康产生什么影响？接下来，我们来详细讨论一下。
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基因组印记
为了理解表观遗传学，我们先来理解基因组印记。基因组印记是哺乳动物、植物和昆虫中由表观遗传信息控制的基因表达系统，只包括有限数量的基因。它可以被定义为一个基因的等位基因(来自母亲或父亲的等位基因，取决于相关基因)的排他性或显性表达。
例如，胰岛素样生长因子II基因是从父系等位基因表达的印记基因，而H19基因是从母系等位基因表达的印记基因。这种单个等位基因的表达受等位基因特异性表观遗传标记(如DNA甲基化)的调节，这些标记在种系中建立并在植入前发育过程中积极维持，从而允许连续标记印记基因的正确亲本等位基因和适当的单个等位基因表达。
印记基因在调节母亲和胎儿之间的能量平衡方面起着重要作用。目前认为基因组印记可以使亲代遗传影响胎儿的生长发育，印记基因的正确转录是胎儿早期发育的关键。
到目前为止，在人类中已经描述了200多个印记基因，其中许多位于染色体上的簇中。人类有许多先天性疾病，称为印迹障碍(IDs)，由印迹基因的破坏引起，包括贝克威思-威德曼综合征(BWS)、西尔弗-拉塞尔综合征(SRS)和安格尔曼综合征(AS)，其中BWS和SRS似乎与辅助生殖有关。
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基因组印记与人类辅助生殖的四种疾病
目前，已发表的文献和荟萃分析表明，通过辅助生殖(体外受精或卵胞浆内单精子注射)受孕的儿童患IDs的风险高于自然受孕的儿童。
Vermeiden和Bernardus发现并报道了IVF/ICSI治疗和BWS之间的显著正相关，并发现相对风险值为5.2(95%置信区间1.6-7.4)，这表明当使用1:13700的人口患病率时，每2700例IVF/ICSI出生将有1例BWS儿童出生。
类似的研究也发现SRS的发病率与IVF/ICSI治疗之间可能存在显著的正相关，但也注意到发表的病例数量非常少(13例SRS患儿出生于ART后)。因此，应该注意的是，尽管IDs的病例很少，但有必要了解ART如何引起表观遗传损伤，以防这些结果是更广泛的表观遗传损伤的“预测性”指标，表观遗传损伤可能包括非印迹位点。
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辅助生殖过程中有哪些因素导致表观遗传改变？
除了实验动物的数据，还有来自人类临床研究的证据表明，许多辅助生殖程序，包括超数排卵、显微操作、卵母细胞体外成熟和胚胎培养，都会引起表观遗传学的不利影响。不幸的是，辅助生殖是一个动态过程，很难跟踪这个过程。而且表观遗传的变化往往发生在配子和胚胎中，我们很难在这个暗箱中发现其中的“奥秘”。
近年来，表观遗传改变的程度、表观遗传改变与辅助生殖治疗的关系、表观遗传改变与人类健康和疾病的关系才刚刚开始被了解。因此，辅助生殖技术是否安全的问题再次被提出。或许我们需要通过高通量测序技术对辅助生殖技术进行全程监控和评估。因此，应密切监测和跟踪辅助生殖的使用情况。为了便于理解，我们简单描述一下试管婴儿的操作流程和影响因素。
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胚胎的体外培养
大量文献描述了体外培养(IVC)对哺乳动物植入前胚胎基因表达的影响。在某些类型的培养基中培养胚胎会导致许多印记基因的表达破坏和/或甲基化。可以理解，培养基可以诱导小鼠植入前胚胎的细胞、发育和代谢的广泛变化，包括对代谢途径的影响。
不幸的是，很少有人研究培养基对人类植入前胚胎的影响，尤其是表观遗传效应。Kleijkers等人报道了在两种测试培养基(G5培养基和人输卵管液培养基)中来自多种途径的基因的差异表达。在Mantikou等人最近的一项研究中，174个基因在这两种培养基中培养的人类胚胎中差异表达。
考虑到生物技术公司对开发含有生长因子的胚胎培养基表现出了极大的兴趣，还值得注意的是，向培养的人类胚胎中添加单一生长因子将导致基因表达谱的变化。对小鼠的组织学研究表明，在不同培养基中培养的胚胎、胎儿或胎盘的形态和外观没有显著差异，但这项研究不涉及分子生物技术分析，因此是否存在我们肉眼不可见的变化是未知的。
在体外受精中，IVC有害影响的另一个例子是巨大儿综合征(LOS)。反刍动物可能会观察到胎儿在IVC后在子宫中长大，这给母亲和胎儿带来了风险。在使用RNA测序的综合遗传分析中，发现LOS与多位点印迹缺失综合征有关。这些研究强调，在某些情况下，IVC可能导致基因表达/甲基化的全基因组变化，从而导致不利的发育后果。
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体外培养影响新生儿出生体重。
出生体重是一个重要的指标，它不仅可以反映胎儿的生长发育，而且是心脏代谢性疾病长期风险的有力预测指标。Dumoulin等人报告了出生体重与孕龄和性别调整出生体重相比的显著差异(345353g[样本平均误差]vs 320861g，P=0.003)。随后的一项大型队列研究也报道了类似的发现。此外，在出生后的前两年，出生后的体重也有差异。与其他三类胚胎培养基相比，平均出生体重或平均出生身长无显著差异。
进一步的研究发现，当使用相同系列的培养基时，出生体重没有显著差异。其他可能影响出生体重的培养条件包括培养基的年龄、培养时间的长短(与囊胚培养和卵裂期转移的培养期延长有关)以及培养基中使用的蛋白质来源。Zandstra等人总结了这些研究。世卫组织的结论是，在11个公布的媒体比较中，6个显示了出生体重的差异，而5个没有。
列出的培养条件不一定是完整的，将来可能会确定其他因素。欧洲人类生殖与胚胎学学会呼吁国家艺术登记处对使用过的培养基进行跟踪，以便对健康风险进行长期评估，并鼓励商业制造商充分披露培养基的成分，要求制造商披露任何培养基配方的变化以及任何变化的科学依据；ART诊所采用质量管理体系，保证培养基的正确储存和使用；子代健康的临床随访作为质量控制措施；所用培养基类型的记录应记录在国家登记册中。
一项随机对照试验也考虑了体外受精后培养基对妊娠和围产结局的影响，该试验于2016年发表。本研究比较了G5或人输卵管液体培养基中胚胎培养的结果，报道了G5组出生体重显著下降，而临床妊娠率显著增加。
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控制性卵巢过度刺激/超排卵(控制性卵巢过度刺激/超排卵)
来自动物和人类研究的数据表明，卵巢刺激可能导致卵母细胞、胚胎和胎盘的表观遗传错误。控制性超排卵(COH)/超排卵会破坏卵母细胞表观成熟和印记建立的过程，或者可能导致募集到质量差的卵母细胞，这些卵母细胞通常不被选择用于排卵。
人类COH与少数检测基因位点的表观遗传改变有关，这可能是ART孕妇生BWS的高危因素。对小鼠的研究发现，超数排卵具有代际效应，换句话说，表观遗传变化在超数排卵母亲的第二代后代精子中持续存在。
据报道，超数排卵还会引起胚胎和胎盘中母体和父体基因的基因组印记的干扰，因此可能会破坏关键的卵母细胞/早期胚胎特异性因子，这些因子对着床前的胚胎发育很重要。
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人类辅助生殖技术胚胎表观遗传变化的证据
根据研究报告，表观遗传错误是人类胚胎发育中的固有现象。一些研究表明，印记基因如SNRPN、H19、PEG1/MEST、KCNQ1OT1和印记基因调控区可能容易受到异常DNA甲基化模式或基因表达模式的影响。这类研究包括KvDMR1的分析，人类ART相关BWS中异常甲基化的DMR，以及牛胚胎辅助生殖后LOS中的低甲基化。
然而，目前利用从有限数量的基因座获得的甲基化数据来测量“表观遗传健康”的尝试是无能为力的。由于我们目前对人类发育的表观遗传过程知之甚少，我们无法确凿地证明在植入前胚胎中检测到的任何特定表观遗传缺陷是否会在婴儿出生时引起相关疾病，或者可能在后期的发育过程中显现出来。
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不孕不育和表观遗传学。
除了ART引起的影响，考虑不育病例也很重要，在这些病例中配子发生本身易受表观遗传缺陷的影响。在男性不育患者的精子中观察到令人不安的表观遗传学特征，精子的表观遗传学筛查可能具有潜在的临床应用价值。
类似的表观遗传缺陷可能存在于雌性不育生殖系中。Kobayashi等人指出，在某些情况下，表观遗传错误可能遗传自精子，但其他研究表明，表观遗传缺陷是由于精子本身的过程而不是配子的缺陷。在辅助生殖的次优条件下，先前存在的配子表观遗传缺陷可能会恶化。还必须考虑参加艺术展的夫妇的其他特征，例如，高龄、饮食、身体成分、环境暴露以及遗传和表观遗传变异，这些特征已被证明会影响哺乳动物生殖系统的表观遗传程序。因此，体外受精前后进行遗传学分析和表观遗传学分析是很有必要的。
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人类辅助生殖队列中表观遗传变化的证据
正如Batcheller等人所总结的，ART队列的表观遗传图似乎与自然假设不同。然而，这项研究受到所使用的分析类型、基因组覆盖范围和用于分析的细胞类型的限制。在最近的研究中，甲基化的定量评估表明，ICSI的使用与较高水平的SNRPN甲基化有关。在另一项研究中，Melamed等人使用甲基化阵列，这允许对基因组进行更广泛的采样，并发现在辅助生殖组中观察到低甲基化。与其他研究结果一致，与自然受孕相比，辅助生殖技术可能与更高的DNA甲基化变异有关。
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心血管疾病和代谢疾病可能是辅助生殖技术的遗产。
一些研究表明，辅助生殖技术与胎儿生长受限、早产、出生体重低于胎龄、心血管畸形和其他缺陷的风险略有增加有关。长期随访研究(Hart和Norman综述)表明，IVF后代高血压和空腹血糖的发生率可能增加，全身脂肪增加。
在通过辅助生殖技术受孕的儿童和青少年中观察到全身和肺血管功能障碍以及右心室功能障碍。辅助生殖还可能导致心脏和血管重塑，这种重塑在人类胎儿的发育和出生后持续存在。在小鼠研究中也发现了心血管和代谢影响，有证据表明这些问题是由表观遗传学引起的。
因此，在体外受精受孕的小鼠中观察到印迹基因的表观遗传变化、内皮型一氧化氮合酶基因的甲基化和表达以及主动脉的动脉功能。其他研究支持越来越多的证据表明，抗逆转录病毒治疗后，代谢和心血管疾病的风险可能会增加。
这些结果可能是暴露于次优培养基和/或环境的哺乳动物胚胎的代谢途径的改变/适应的结果。事实上，真核细胞中参与表观遗传基因调控的许多酶都利用了细胞代谢产生的共基质和辅因子，如乙酰辅酶a和组蛋白乙酰化、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和sirtuin脱乙酰酶活性的细胞波动、S-腺苷甲硫氨酸和组蛋白/DNA甲基化。
在这些代谢介质中，S-腺苷甲硫氨酸介导的表观遗传调控的干扰是最全面的，因为它受1碳代谢途径的影响。这些输入物包括多种维生素B(如B12、叶酸[B9]和B6)以及硫、锌和钴等。这些因素会受到生活方式因素的影响，包括肥胖、吸烟、饮酒和咖啡因的摄入，最终导致妊娠早期胎儿组织基因表达的表观遗传失衡。
越来越多的证据表明，在为接受治疗的夫妇提供指导时，需要一种更全面的方法。生育治疗延伸到饮食建议和生活方式的选择。
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辅助生殖对胎盘功能的长期影响
辅助生殖妊娠不仅与胎盘和脐带血中修饰印记基因的表达和/或甲基化有关，还与较大的胎盘和较高的胎盘重量/出生体重比有关。这些发现可能很重要，因为印记基因在胎盘中高度表达，并起着关键作用。在小鼠实验中，ART可对胎盘造成多种有害影响，这为ART后代的表观遗传效应提供了分子证据。证明辅助生殖可对胎盘功能产生不良影响，并可能影响儿童的长期健康。
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如何减少或消除试管婴儿过程中的表观遗传有害变化？
首先要考虑的是印迹障碍。目前，研究发现至少有两种基因组印记障碍。BWS和SRS似乎与艺术有关。但是这些疾病的发生是非常罕见的，所以不需要担心试管婴儿。
大量动物研究表明，包括胚胎培养、超数排卵、卵母细胞体外成熟、显微操作和胚胎移植在内的ART都可能产生表观遗传改变，从而导致胎儿或胎盘功能障碍。因此，进行遗传和表观遗传基因筛查和评估是非常重要的，也便于在孕期进行饮食、运动和营养干预，以试图逆转有害的表观遗传变化。
有证据表明，辅助生殖技术组的表观遗传差异和基因表达变化与自然妊娠组相比较，尽管需要全基因组研究来证实这一点。新的数据显示，art的长期后果可能包括心血管和代谢紊乱，这可能是由于胎盘功能受损。需要更多的研究来确定辅助生殖技术和不育对人类概念的表观遗传过程的影响以及任何随后的短期和/或长期发育后果。